原文標(biāo)題：《Pharmaceutical Crystallization》

原文出處： Cryst. Growth Des. 2011, 11, 887–895 

涉及結(jié)晶

摘要：結(jié)晶在制藥工業(yè)中是至關(guān)重要的，它是中間體的分離過程，也是活性藥物成分（API）生產(chǎn)的最后一步。在本文中，為了慶祝晶體生長和設(shè)計(jì)的10年，我們重點(diǎn)關(guān)注與制藥行業(yè)結(jié)晶相關(guān)的三個(gè)領(lǐng)域：（1）我們對(duì)成核基本原理的理解進(jìn)展，（2）新型固體形態(tài)的生產(chǎn)和擴(kuò)大，（3）連續(xù)處理。雖然討論的領(lǐng)域不是新的，但在我們看來，這些領(lǐng)域?qū)⑴c醫(yī)藥行業(yè)結(jié)晶的社區(qū)具有重大的當(dāng)前利益。

1. 引言

結(jié)晶是精細(xì)化工、食品和制藥工業(yè)中用于生產(chǎn)各種材料的重要分離和提純工藝。晶體大小、形狀和晶體形狀的控制至關(guān)重要，因?yàn)樗鼈兛梢杂绊懴掠尾僮?，如過濾、干燥和研磨，以及影響固體的物理和化學(xué)性質(zhì)，如溶解速度和溶解性。結(jié)晶在醫(yī)藥工業(yè)中是一個(gè)重要的中間體分離過程，通常是制造活性藥物成分（原料藥）的最后一步。在本文中，為了慶祝晶體生長和設(shè)計(jì)的10年，我們重點(diǎn)關(guān)注與制藥行業(yè)結(jié)晶相關(guān)的三個(gè)領(lǐng)域：（1）我們對(duì)成核基本原理的理解進(jìn)展，（2）新型固體形態(tài)的生產(chǎn)和擴(kuò)大，（3）連續(xù)處理。雖然討論的領(lǐng)域不是新的，但在我們看來，這些領(lǐng)域?qū)⑴c醫(yī)藥行業(yè)結(jié)晶的社區(qū)具有重大的當(dāng)前利益。

理解成核基本原理的進(jìn)展

成核是新相的開始。它對(duì)確定獲得的晶體形態(tài)和晶體尺寸分布（CSD）起著決定性的作用。因此，了解成核的基本原理對(duì)于控制結(jié)晶過程至關(guān)重要。研究核的形成和發(fā)展的基本困難是，由于臨界核的大小一般在10-1000個(gè)分子之間，形成臨界核的時(shí)間尺度在一秒到幾天之間，這使得它可以在一定的時(shí)間內(nèi)完成，這也這使得它對(duì)實(shí)驗(yàn)和計(jì)算技術(shù)具有挑戰(zhàn)性。

A. 對(duì)成核過程的經(jīng)典理解

經(jīng)典成核理論（CNT）是一種簡單而廣泛應(yīng)用的理論，它認(rèn)為波動(dòng)給第二階段的小原子核提供了能量。盡管第二階段的自由能比初始階段低，但與界面的創(chuàng)建有關(guān)的自由能損失。對(duì)于球形核，轉(zhuǎn)換為負(fù)體積項(xiàng)和正表面項(xiàng)的第二相地峽的自由能，Δg，定義為：

式中，r是原子核的半徑，Δgv是第一和第二相之間每單位體積的體積自由能差，γ是第二相聚能區(qū)的表面自由能。正表面自由能項(xiàng)在小半徑處占主導(dǎo)地位，這導(dǎo)致總自由能的變化開始增加。隨著簇大小的增加，總自由能在臨界尺寸（Rc）處達(dá)到最大值，超過臨界尺寸時(shí)，總自由能隨原子核的增大而減小，且生長變得更加旺盛。經(jīng)典成核理論的概念如圖1所示。

圖1 成核自由能圖

鑒于已知和高精度的CNT輸入?yún)?shù)，單組分流體（如水的冷凝）的預(yù)測(cè)成核率和測(cè)量成核率之間的數(shù)量級(jí)差異表明了CNT的不足。1收到的每一份報(bào)告：2010年11月23日修訂：2011年1月31日棄權(quán)ract：結(jié)晶在制藥工業(yè)中是至關(guān)重要的，它是中間體的分離過程，也是活性藥物原料藥生產(chǎn)的最后一步。在本文中，為了慶祝晶體生長和設(shè)計(jì)的10年，我們重點(diǎn)關(guān)注與制藥行業(yè)結(jié)晶相關(guān)的三個(gè)領(lǐng)域：（1）我們對(duì)成核基本原理的理解進(jìn)展，（2）新型固體形態(tài)的生產(chǎn)和擴(kuò)大，（3）連續(xù)處理。雖然討論的領(lǐng)域不是新的，但在我們看來，這些領(lǐng)域?qū)⑴c醫(yī)藥行業(yè)結(jié)晶的社區(qū)具有重大的當(dāng)前利益。晶體生長和設(shè)計(jì)角度，CNT存在基本限制。首先，將臨界核視為球形液滴，將表面模擬為無限平面，忽略表面張力的曲率依賴性，假設(shè)臨界核的階數(shù)為幾納米。CNT還假設(shè)團(tuán)簇的生長是通過一次添加一個(gè)單體來進(jìn)行的，并且原子核中的分子呈有序排列，其結(jié)構(gòu)與生成的晶體相同。因此，它只使用大小標(biāo)準(zhǔn)來決定聚合是否成為關(guān)鍵。這不足以從溶液中結(jié)晶，在溶液中至少需要兩個(gè)階參數(shù)，即密度和周期結(jié)構(gòu)來區(qū)分新舊相。此外，路徑上的簇/聚集物可以與所得晶體不同的方式組織。密度和結(jié)構(gòu)的波動(dòng)不需要同時(shí)發(fā)生；一個(gè)可以支配另一個(gè)，并作為另一個(gè)的先決條件。在過去的十年中，一系列的模擬、理論和實(shí)驗(yàn)研究，包括你們小組所報(bào)告的，提出了晶體成核的另一種機(jī)制，即結(jié)構(gòu)波動(dòng)跟隨并被密度波動(dòng)疊加，稱為兩步成核機(jī)制（如圖2中的Wn），將詳細(xì)討論。

圖2 經(jīng)典和兩步形核模型

B.兩步成核

最初提出了蛋白質(zhì)結(jié)晶的兩步成核理論，其中一些是由Vekilovandco的工作人員提供的最直接的證據(jù)。2他們使用具有差分干涉對(duì)比（Differential Interference Contrast）的顯微鏡直接監(jiān)測(cè)了血紅蛋白溶液的液-液分離和成核（Di）。c）成像并觀察到存在高血紅蛋白濃度的致密液相，在該液相中出現(xiàn)了核氧化性血紅蛋白聚合物。其他的實(shí)驗(yàn)研究，如動(dòng)態(tài)和靜態(tài)光散射，3,4差示掃描量熱法，5和小角度X射線散射，6,7也表明這種機(jī)制存在于蛋白質(zhì)，3-5膠體顆粒，6甚至小的有機(jī)分子的核化過程中。7這些研究都表明，這些研究結(jié)果都是在一定程度上的。證明溶質(zhì)分子在擴(kuò)散限制聚集區(qū)迅速聚集，在成核初期形成質(zhì)量分?jǐn)?shù)簇，然后在水聚集區(qū)逐步重組為致密結(jié)構(gòu)，從而支持兩步成核機(jī)制，其中結(jié)構(gòu)波動(dòng)發(fā)生在分子密度較高的區(qū)域內(nèi)，由于密度波動(dòng)而存在有限的時(shí)間。Garetz及其同事對(duì)甘氨酸水溶液的非光化學(xué)激光誘導(dǎo)成核（NPLIN）研究表明，在過飽和甘氨酸水溶液輻照過程中，通過線性極化和圓極化的切換，可以獲得不同的甘氨酸多晶型（γandr）⁸。近紅外激光強(qiáng)脈沖二次脈沖的存在，不依賴于兩步成核機(jī)制，很難解釋這一結(jié)果，如果核能按CNT提出的有序方式通過分子的連續(xù)聚集而形成，那么激光誘導(dǎo)的分子準(zhǔn)直就不能解釋了。使不同多晶型的結(jié)晶過程發(fā)生了明顯的變化。

通過計(jì)算機(jī)模擬，為兩步形核機(jī)制提供了額外的支持。¹⁰ Wolde和Frenkel報(bào)道了支持這一理論的第一批計(jì)算研究之一。⁹他們使用蒙特卡羅方法研究了Lennard-Jones系統(tǒng)的均勻成核，并證實(shí)在臨界點(diǎn)周圍首先形成高度無序的液滴，然后在臨界點(diǎn)附近形成高度無序的液滴。隨后，在液滴內(nèi)部重組分子，形成超過一定臨界尺寸的晶核。隨著研究核化等罕見事件的更先進(jìn)、更有效的取樣方法的發(fā)展，Bolhuis及其同事能夠用過渡路徑取樣法測(cè)定Lennard-Jones系統(tǒng)中臨界核的大小和結(jié)構(gòu)。¹⁰他們的結(jié)果表明臨界核可以是更大/更少的有序核，也可以是更小/更多的有序核團(tuán)。這些大/小序臨界核的存在再次證實(shí)了密度漲落和結(jié)構(gòu)漲落不一定同時(shí)發(fā)生。

C.未來方向

過去十年發(fā)表的一些研究支持兩步形核理論。然而，機(jī)械的理解，尤其是第二步，仍然是有限的。關(guān)于分子如何在稠密的液體狀液滴中重組的信息很少。組織步驟被認(rèn)為是速率限制步驟，這與觀察到的結(jié)果一致，溶液的成核時(shí)間隨著分子復(fù)雜性的增加而延長，因?yàn)閷?duì)于更復(fù)雜的分子來說，將自己安排在適當(dāng)?shù)?/span>L中會(huì)更困難。閣樓結(jié)構(gòu)由于其高度的構(gòu)象靈活性。未來的研究需要進(jìn)一步證實(shí)這一觀點(diǎn)。分子模擬為收集分子重組過程的微觀信息提供了一個(gè)很有前景的平臺(tái)。然而，簡單的有序參數(shù)，如分子數(shù)和鍵序參數(shù)q6t，用來表征Bolhuis等人使用的聚集體的大小和結(jié)構(gòu)。在LJ體系的研究中，不適用于研究溶液中分子晶體的成核。需要更復(fù)雜的序參數(shù)來區(qū)分溶液和晶體，以及一種有效的取樣方法來加速從過飽和溶液到臨界核的堆積和晶體的形成。Santiso及其同事報(bào)告了研究溶液成核的這些有序參數(shù)的研究進(jìn)展，圖1成核自由能圖以及圖2經(jīng)典和兩步形核模型。晶體生長和設(shè)計(jì)展望這些最近開發(fā)的有序參數(shù)正在分子晶體上進(jìn)行測(cè)試。

穩(wěn)健結(jié)晶過程的發(fā)展，其中晶體尺寸分布（CSD）和多晶型結(jié)果可以控制和/或預(yù)測(cè)需要一個(gè)明確的機(jī)械理解成核。雖然我們離這一目標(biāo)還很遠(yuǎn)，但在過去10年中取得了重大進(jìn)展，致力于這一問題的研究小組數(shù)量也有所增加。希望到2020年CGD成立20周年時(shí)，我們能夠報(bào)告這一領(lǐng)域的重大進(jìn)展。

新型固體形態(tài)的生產(chǎn)和擴(kuò)大

涉及活性藥物成分（API）的藥物研究通常涉及各種固體形式。這些形式包括多晶型、主客體復(fù)合物、網(wǎng)絡(luò)固體、鹽、溶劑化物（包括水合物）和共晶體。為了制備難溶性化合物，人們正在開發(fā)諸如共晶體和亞穩(wěn)態(tài)多晶型等固體形式，并開發(fā)和擴(kuò)大其生產(chǎn)工藝，這使得這成為當(dāng)前的一個(gè)熱門話題。晶體是有序的三維結(jié)構(gòu)，其結(jié)構(gòu)由分子水平上的作用力決定。結(jié)晶過程包括成核和晶體生長兩個(gè)步驟。原子核只有在達(dá)到臨界尺寸時(shí)才是穩(wěn)定的，臨界尺寸由過飽和度和溫度等參數(shù)決定。由于不同的固體形式具有不同的溶解性，因此熱動(dòng)力學(xué)可接近的潛在固體形式的數(shù)量取決于原子核的過飽和水平。根據(jù)奧斯特瓦爾德階段規(guī)則，首先結(jié)晶的結(jié)構(gòu)是具有最低能量勢(shì)壘（最高能量，動(dòng)亞穩(wěn)態(tài)）的結(jié)構(gòu)。一個(gè)假設(shè)的自由能景觀的溶液，熱力學(xué)晶體和動(dòng)力學(xué)晶體如圖3所示。

圖3 從溶液到熱力學(xué)和動(dòng)力學(xué)晶體的假設(shè)轉(zhuǎn)變；Δg熱力學(xué)和Δg動(dòng)力學(xué)之間的差異決定了動(dòng)力學(xué)晶體的易形成性

A.轉(zhuǎn)移多態(tài)型

多態(tài)性具有復(fù)合存在兩個(gè)再結(jié)晶相的能力。多態(tài)性是由于分子在晶格中的堆積、構(gòu)象柔性和超分子合成競爭等方面的差異而導(dǎo)致的，分別稱為堆積、構(gòu)象和合成多態(tài)性。^13-14這一現(xiàn)象在藥物研究中具有重要意義。不同形態(tài)的安樂業(yè)表現(xiàn)出不同的物理和化學(xué)性質(zhì)，如溶出度和溶出度，而這反過來影響藥物的生物利用度和穩(wěn)定性。由于不同的多晶型具有不同的物理和化學(xué)性質(zhì)，因此通常采用多晶型篩選法來尋找和表征盡可能多的獨(dú)特形式。此外，知識(shí)產(chǎn)權(quán)（IP）機(jī)會(huì)也促使創(chuàng)新者和仿制藥公司在尋找和專利獨(dú)特晶體形式方面做出了巨大努力。

分子多晶型的穩(wěn)定性關(guān)系可以通過測(cè)量它們的對(duì)映性或單向性關(guān)系來建立。^13-16當(dāng)兩個(gè)相之間的過渡點(diǎn)位于它們中任一相熔點(diǎn)以下時(shí)，如圖所示。在圖4a中，當(dāng)兩種多晶型的熔點(diǎn)以下沒有過渡點(diǎn)時(shí)，這兩種形式是單向相關(guān)的，如圖4b所示。融合熱規(guī)則表明，在對(duì)映系統(tǒng)中，較高的熔融多晶型將具有較低的融合熱。

化學(xué)工程師關(guān)心的是實(shí)驗(yàn)室開發(fā)的過程的工業(yè)實(shí)施。但所有的過程都是規(guī)模依賴的，因此，包括蜂類在內(nèi)的材料在實(shí)驗(yàn)室規(guī)模（實(shí)驗(yàn)室規(guī)模）和大規(guī)模（種植園和生產(chǎn)）上都有差異，這就是為什么在實(shí)驗(yàn)室中，在不改變i的情況下，將一個(gè)工廠中的napifrom毫克量放大到大規(guī)模（千克或噸規(guī)模）的原因。TS優(yōu)化的性能和再現(xiàn)性以及低成本是制藥工業(yè)面臨的一個(gè)主要挑戰(zhàn)。制藥工業(yè)的擴(kuò)大利用實(shí)驗(yàn)室中獲得的數(shù)據(jù)來開發(fā)生產(chǎn)質(zhì)量一致（純度、尺寸分布、形狀和CRY）產(chǎn)品的工藝。隨著臨床試驗(yàn)和最終大規(guī)模商業(yè)生產(chǎn)對(duì)材料需求的增加。這在制藥工業(yè)中是一個(gè)要求特別高的過程，因?yàn)楹苌偈褂脤Ｓ迷O(shè)備，而且過程“適合”現(xiàn)有設(shè)備。API的擴(kuò)展無論是穩(wěn)定形式還是亞穩(wěn)態(tài)形式（單組分或多組分系統(tǒng)），都是可以確定并需要考慮以下因素的重要問題之一。（a）時(shí)間：擴(kuò)展操作比實(shí)驗(yàn)室規(guī)模的實(shí)驗(yàn)需要更多的時(shí)間，因?yàn)楦篌w積的材料。這通常意味著結(jié)晶材料在固液分離之前在漿液中花費(fèi)更多的時(shí)間，從而增加了通過溶解性差異驅(qū)動(dòng)的溶液介導(dǎo)的轉(zhuǎn)化將metstable形式轉(zhuǎn)化為更穩(wěn)定形式的可能性;（b）反應(yīng)物添加：在添加反應(yīng)物期間釋放或吸收的熱量的大小必須在控制過程的實(shí)驗(yàn)室范圍內(nèi)進(jìn)行監(jiān)測(cè)和測(cè)定。此外，應(yīng)使用熱重分析（TGA）測(cè)定原料和中間體的熱穩(wěn)定性。）差示掃描量熱法（DSC）檢測(cè)吸熱或放熱行為；（c）混合：混合溶液和泥漿是放大操作的關(guān)鍵部分。冷卻結(jié)晶器的混合問題通常涉及與保持固體懸浮和最小化二次核素有關(guān)的問題。表面上的腐蝕、晶體破碎和生長，雖然很重要，但不太可能造成問題，從而導(dǎo)致結(jié)垢。不溶物或反應(yīng)結(jié)晶中的混合問題要復(fù)雜得多，并且可能導(dǎo)致工藝結(jié)垢中的重大問題?？谷軇ɑ蚍磻?yīng)物）添加率和添加位置是兩個(gè)可比參數(shù)，必須與葉輪類型和攪拌率一起評(píng)估。最近的圖3。從溶液到熱力學(xué)和動(dòng)力學(xué)晶體的假設(shè)轉(zhuǎn)變。Δg熱力學(xué)和Δg動(dòng)力學(xué)之間的差異決定了動(dòng)力學(xué)晶體的易形成性。晶體生長與設(shè)計(jì)透視工作采用計(jì)算流體動(dòng)力學(xué)（CFD）來檢查防溶劑結(jié)晶過程中的混合；^17-19（d）穩(wěn)定性：關(guān)鍵原料和中間體的亞穩(wěn)態(tài)數(shù)據(jù)的完整剖面應(yīng)實(shí)驗(yàn)室在與工廠相似的條件下產(chǎn)生。根據(jù)這些數(shù)據(jù)，可以確定關(guān)鍵原材料和中間體的包裝和儲(chǔ)存條件。例如，由Aderis制藥公司開發(fā)并由Schwartz銷售的Rotigotine（neupro）20，由于在儲(chǔ)存過程中意外出現(xiàn)雪花狀結(jié)晶等第二多晶型，因此在人類使用的醫(yī)藥產(chǎn)品委員會(huì)（Committee for Medicinal Products for Humanuse）處理了質(zhì)量和儲(chǔ)存問題；（e）過濾：公司濾布與工藝流體的相容性取決于時(shí)間、溫度、壓力、重量、孔徑和形狀等參數(shù)；（f）離心；（g）干燥；（h）溫度、酸堿度、含水量和其他相關(guān)參數(shù)的維護(hù)。除這些重要因素外，還必須確定產(chǎn)品經(jīng)濟(jì)基礎(chǔ)、項(xiàng)目市場規(guī)模和可降低的制造成本。

圖4 通過測(cè)量化合物的對(duì)映關(guān)系或單映關(guān)系而建立的化合物多晶型的穩(wěn)定性關(guān)系，稱為轉(zhuǎn)變熱規(guī)則。（a）雙晶對(duì)映體系統(tǒng)的基本能量與溫度（e/t）圖表明，形式I在過渡點(diǎn)以下是穩(wěn)定的。在過渡點(diǎn)以上是不穩(wěn)定的。（b）基本特征/t圖；單晶對(duì)映體系統(tǒng)。在熔化點(diǎn)以下的所有溫度下，形式比形式II更容易形成

在醫(yī)藥行業(yè)中，許多人發(fā)展出最穩(wěn)定的多態(tài)性形式，但偶爾也有嘗試發(fā)展成轉(zhuǎn)移性形式的情況。正常情況下，發(fā)展轉(zhuǎn)移的理由是需要更快的溶解速度/更高的濃度，以實(shí)現(xiàn)快速吸收和有效性，或更高的溶解性，以實(shí)現(xiàn)可接受的低溶性水凝膠的系統(tǒng)暴露。此外，還需要制造轉(zhuǎn)移的形式，以實(shí)現(xiàn)生物活性。由普通制造商授權(quán)，他們希望在物質(zhì)專利復(fù)合后或在晶體形式的單獨(dú)專利到期之前將其用于市場。與發(fā)展亞穩(wěn)態(tài)形式相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)必須通過實(shí)驗(yàn)室工作和與擴(kuò)大規(guī)模相關(guān)的工作來減輕。這項(xiàng)工作應(yīng)包括了解溶液在時(shí)間和溫度的作用下對(duì)結(jié)晶形式的介導(dǎo)轉(zhuǎn)化反應(yīng)。此外，實(shí)驗(yàn)室工作還應(yīng)確定藥品中的形態(tài)變化是否會(huì)對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量或生物利用度產(chǎn)生影響。應(yīng)制定分析方法和取樣程序，以確保在給藥前檢測(cè)到質(zhì)量或有效性對(duì)患者不利的問題。²¹由于結(jié)晶步驟中雜質(zhì)分離更好，溶解速度更快，易于該制劑考慮了利托那韋的半固態(tài)制劑和較短的處理時(shí)間，即亞穩(wěn)態(tài)I型。²²最初，由于其易結(jié)晶性，在早期藥物開發(fā)中選擇了最終轉(zhuǎn)變?yōu)榘⒇惪?/span>²³的另一亞穩(wěn)態(tài)A型的亞穩(wěn)態(tài)B型?；?。由于在理化性質(zhì)上與美他斯貝相比差異很大，因此放棄了具有熱動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定形式C的阿貝卡尼配方。

穩(wěn)定型和亞穩(wěn)定型的工藝開發(fā)一般應(yīng)遵循方案1所示的順序。固體形態(tài)的選擇是決定結(jié)晶條件類型的關(guān)鍵。此外，應(yīng)仔細(xì)研究雜質(zhì)對(duì)多晶型形成/轉(zhuǎn)化的作用。少量雜質(zhì)可抑制特定形式的形成，從而使不太穩(wěn)定的形式轉(zhuǎn)化為更穩(wěn)定的形式。

方案1 用于擴(kuò)大所需多晶型的優(yōu)化固態(tài)藥物開發(fā)程序

通過控制過飽和度和成核溫度、選擇溶劑或使用添加劑，可實(shí)現(xiàn)所需多晶型的選擇性成核^25-26。高級(jí)方法如使用外部字段或曲面模板也可以如圖4所示。通過測(cè)量化合物的對(duì)映關(guān)系或單映關(guān)系而建立的化合物多晶型的穩(wěn)定性關(guān)系，稱為轉(zhuǎn)變熱規(guī)則。（a）雙晶對(duì)映體系統(tǒng)的基本能量與溫度（e/t）圖表明，形式I在過渡點(diǎn)以下是穩(wěn)定的。在過渡點(diǎn)以上是不穩(wěn)定的。（b）基本特征/t圖；單晶對(duì)映體系統(tǒng)。在熔化點(diǎn)以下的所有溫度下，形式比形式II更容易形成。NT。方案1。優(yōu)化固態(tài)藥物開發(fā)程序，以擴(kuò)大所需多晶型。晶體生長和設(shè)計(jì)角度考慮，但在多晶型篩選中更有用。通過添加抗溶劑對(duì)過飽和溶液進(jìn)行快速淬火，可能是穩(wěn)定制造亞穩(wěn)態(tài)多晶型的跡象。盡管有很高的相變風(fēng)險(xiǎn)，但我們還是希望通過播種實(shí)驗(yàn)來獲得理想的穩(wěn)定的聚甲醛。在亞穩(wěn)態(tài)多晶型結(jié)晶過程中，確保穩(wěn)定多晶型的非可測(cè)核是非常重要的。通過原位拉曼光譜可以監(jiān)測(cè)多晶型和溶劑化物混合物向穩(wěn)定多晶型的相變，例如，使用可加性聚合物來支持亞穩(wěn)態(tài)多晶型的出現(xiàn)，亞穩(wěn)態(tài)多晶型有時(shí)會(huì)抑制ST的成核。但是，這在制藥工業(yè)中是困難的。在開發(fā)用于分離所需多晶型材料的強(qiáng)大工藝方面，雖然有限，但已經(jīng)證明了一種結(jié)構(gòu)方法。^27-30定制的材料通常表明藥物的藥理和毒理學(xué)上不活躍的成分，這被認(rèn)為是量身定制的多晶型材料。殺傷力以相同的作用方式起作用，具有相同的分子目標(biāo)，因此可能以加性的方式發(fā)揮作用。然而，這些添加劑在藥物開發(fā)過程中對(duì)雜質(zhì)的潛在開發(fā)實(shí)際上是可行的。報(bào)道了在構(gòu)象識(shí)別的基礎(chǔ)上設(shè)計(jì)添加劑分子來選擇性地抑制更穩(wěn)定的多晶型的結(jié)晶的可能性，使動(dòng)力學(xué)能夠控制結(jié)晶過程并導(dǎo)致亞穩(wěn)態(tài)的穩(wěn)定。固液分離、溶解性、壓實(shí)度、顆粒流動(dòng)和配方特性都取決于多晶型。因此，可以在一定程度上利用多態(tài)性，從而產(chǎn)生適合特定配方的具有所需性質(zhì)的結(jié)構(gòu)。然而，分離出一種新的多晶型可能會(huì)威脅產(chǎn)品規(guī)格，并從根本上改變專利領(lǐng)域的現(xiàn)狀。Zantac和Norvir是兩個(gè)典型的例子。

近年來對(duì)多態(tài)性的關(guān)注使篩選方法、實(shí)驗(yàn)室自動(dòng)化和分析方法得到了顯著改進(jìn)。然而，多晶型預(yù)測(cè)方法³¹的持續(xù)改進(jìn)還沒有在工業(yè)上得到普遍應(yīng)用。PAT方法的改進(jìn)提高了開發(fā)和控制產(chǎn)生亞穩(wěn)態(tài)多晶型的過程的能力。然而，通過使用溶劑和添加劑來理解和控制所需的形核和形核轉(zhuǎn)化仍然是一個(gè)挑戰(zhàn)。

B.藥物共晶體

具有多組分結(jié)晶相的藥物、溶劑化物和水合物也具有與單組分多晶型相似的所需藥物性質(zhì)。通過aptuit固態(tài)化學(xué)部門對(duì)245種化合物進(jìn)行了徹底篩選，結(jié)果表明，50%的化合物具有多態(tài)性。³²另一項(xiàng)篩選顯示，大約60%的共晶體、34%的水合物和33%的溶劑化物形成。一般來說，如果一種化合物是不溶的、吸濕的或難以結(jié)晶的，則需要尋找鹽或共晶體。使用共晶體作為原料藥的想法是相對(duì)較新的，而且我們也已經(jīng)批準(zhǔn)了使用共晶體的方法；然而，大多數(shù)制藥公司在這一領(lǐng)域都相當(dāng)活躍，而且很可能正在開發(fā)使用共晶體的配方。近年來，共晶體專利申請(qǐng)量不斷增加，這反映了這一點(diǎn)。

共晶體可以定義為通過氫鍵或非共價(jià)相互作用共存的多組分晶體系統(tǒng)。反應(yīng)物在環(huán)境條件下是固體。然而，藥物共晶體是一種原料藥與另一種藥物上可接受的分子或通常被視為安全（GRAS）化學(xué)品的結(jié)晶分子復(fù)合物?？蛇x擇食品添加劑、防腐劑、輔料、維生素、礦物質(zhì)、氨基酸、生物分子和其他原料藥作為共晶形成劑（CCF）。鹽和共晶體是多組分晶體，根據(jù)組分間質(zhì)子轉(zhuǎn)移的程度，共晶和鹽之間存在著連續(xù)的聯(lián)系。盡管共晶在醫(yī)藥上有著廣泛的應(yīng)用，但在設(shè)計(jì)超分子結(jié)構(gòu)、制備NLO材料、固態(tài)光二次反應(yīng)和外消旋化合物的對(duì)映體分離等方面也很有用。

一般來說，非晶態(tài)固體具有較高的溶解性和較高的溶解速率，因?yàn)樗鼈兙哂休^高的自由能，有時(shí)比相應(yīng)的晶體具有更好的壓縮特性。不幸的是，非晶態(tài)固體通常在物理和/或化學(xué)上不如相應(yīng)的晶體穩(wěn)定。鹽使原料藥更具生物可利用性，但超過30%的藥物化合物缺乏形成鹽的適當(dāng)功能。藥物共晶體是改善納皮理化性質(zhì)的一種有效途徑，從熱力學(xué)角度看，藥物共晶體是穩(wěn)定的高能形式。因此，它們會(huì)對(duì)溶解性、溶解速率、穩(wěn)定性和吸濕性等性能產(chǎn)生影響。提高難溶性藥物生物利用度的策略包括研究藥物整合物組合，這些組合有可能在能量和結(jié)構(gòu)上形成強(qiáng)大的相互作用。文獻(xiàn)作者還指出，藥物共晶的案例研究相對(duì)較少，藥代動(dòng)力學(xué)方面的細(xì)節(jié)也比較詳細(xì)。^33-35選擇合適的共晶形式，并通過共晶來改善產(chǎn)品或雜質(zhì)的去除。這一原理是基于模板的成分和產(chǎn)品的溶解性。

溶解度是熱力學(xué)性質(zhì)，而溶解是動(dòng)力學(xué)過程。藥物生物利用度取決于可通過Fick第一定律（j=p c）評(píng)估的吸附，其中藥物通過胃腸壁的通量（j）取決于藥物的胃腸道屏障的滲透系數(shù)（p）和藥物濃度（c）。轉(zhuǎn)移性過飽和狀態(tài)的產(chǎn)生和維持是改善水溶性差藥物腸道吸收的策略。需要考慮兩個(gè)基本步驟，它們被稱為“彈簧和降落傘”方法（如圖5所示）。藥物的熱動(dòng)力不穩(wěn)定的過飽和溶液只能從一種叫做“彈簧”的高能藥物開始產(chǎn)生。一個(gè)例子可能是非晶形原料藥，它比結(jié)晶材料更易溶解。輔料（如共溶劑、脂類或聚合物基制劑）的組合可以以高能固體形式在溶液中遞送藥物，這種固體形式很容易提供加速溶解或更高的表觀溶解性，被稱為“降落傘效應(yīng)”。表觀溶解度是藥物在溶液中與結(jié)構(gòu)處于高能狀態(tài)的固體之間的表觀平衡。藥物的高能形式（彈簧）提供了使藥物在大于其平衡溶解度水平的濃度下溶解的驅(qū)動(dòng)力，以及輔料（降落傘）通過抑制或延緩沉淀而產(chǎn)生的類似效果。

圖5 “彈簧降落傘”法促進(jìn)和維持難溶性藥物的過飽和度

共晶可以以下幾種形式存在：（i）具有1:1比例的中性或不同的化學(xué)量（ab、ab2、a2b等）；（ii）共晶多晶型；（iii）共晶溶劑化物或水合物；以及（iv）中性和離子組分（ab3hcl）。為了設(shè)計(jì)共晶體，第一步是遵循Etter所述的氫鍵規(guī)則。^36-37常見的氫鍵合成物是酸、酸、酰胺、酰胺、酸、吡啶、脲、鹵代烷、鹵素等。伊曲康唑、咖啡因和茶堿就是其中的幾個(gè)例子。以3-吡啶為原料合成藥物共晶體的藥物。生物利用度與藥物是以中性還是電離形式存在密切相關(guān)。與共晶體相似，鹽也是一種多組分系統(tǒng)，具有不同的物理和化學(xué)性質(zhì)。在鹽中，質(zhì)子從酸轉(zhuǎn)移到堿并保持離子狀態(tài)，但在共晶體中是中性的。中性氫鍵向離子氫鍵的轉(zhuǎn)移可以是中間的x3 3 3h3 3 3y鍵的連續(xù)體，這取決于溶液中的Δpkavalue（pkaof堿-pkaof酸）和決定質(zhì)子轉(zhuǎn)移程度的結(jié)晶環(huán)境。例如，在羧酸和吡啶體系中，羰基拉伸頻率確定了配合物是共晶還是鹽。為了預(yù)測(cè)酸與堿之間的神經(jīng)鍵或離子鍵的出現(xiàn)，我們假設(shè)了Δpkarule或“規(guī)則3”。³⁸最常見的共晶篩選方法是反應(yīng)結(jié)晶和漿體結(jié)晶。熔融結(jié)晶、純液滴研磨、超臨界流體結(jié)晶（SCF）和雙螺桿擠出也被用于制備共晶體。^46-47最有效的設(shè)計(jì)術(shù)語是相溶解度圖（PSD，如圖6所示）或三元相直徑。共晶系統(tǒng)的克數(shù)。PSD或TPD將確保共晶點(diǎn)或過渡濃度，其中兩個(gè)固相與液相平衡共存，并定義相對(duì)于其純組分的共晶熱力學(xué)穩(wěn)定區(qū)域。⁴⁸因此，PSD是共晶S的最佳信息工具。在基于溶液的方法中合成，以及確定共晶體在特定溫度下在特定溶劑中是一致飽和還是不一致飽和。一致飽和共晶體在成漿過程中是熱動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定的，可以通過成漿共晶體組分的化學(xué)計(jì)量比而容易形成，反之亦然。

圖6 共晶體系（C）的典型相溶解度圖（PSD）；A&B是啟動(dòng)部件，S代表溶劑

藥學(xué)晶體的放大策略包括三個(gè)步驟：（i）溶劑系統(tǒng)的正確選擇，（ii）系統(tǒng)的相介質(zhì)溫度、動(dòng)態(tài)穩(wěn)定區(qū)和固-液平衡的結(jié)構(gòu)，以及（iii）系統(tǒng)的動(dòng)力學(xué)。為了獲得高穿透的純共晶相，必須選擇溶劑，使共晶劑的溶解度高于原料藥，并且該共晶劑的臨界濃度應(yīng)不同于該共晶劑在操作溫度下的溶解度。相圖確定了飽和液體曲線和穩(wěn)定固體區(qū)域。動(dòng)力學(xué)將決定成核和晶體生長，從而有助于制定晶種策略和其他可能影響共晶形成過程的參數(shù)。Sheikh及其同事最近證明了一種典型的共晶體制備工藝的放大。⁴⁹基于相溶性行為和漿狀結(jié)晶方法，開發(fā)了卡馬西平煙酰胺和咖啡因-戊二酸共晶體的放大。非化學(xué)計(jì)量組合和純共晶材料的出現(xiàn)在放大過程中帶來了額外的挑戰(zhàn)。

原料藥的化學(xué)和物理性質(zhì)的改變可以延長產(chǎn)品的專利覆蓋面和專利壽命。⁵⁰最近的文章強(qiáng)調(diào)了藥物共晶體的發(fā)展和重要性。^51-59藥物替諾福韋-二Proxil和Fu的新型共晶體組成研究了2:1摩爾比的檸檬酸在氨基馬西平抗病毒應(yīng)用中的放大、晶體多態(tài)性、物理穩(wěn)定性、溶質(zhì)和生物利用度等方面的變化，并與市場上銷售的氨基馬西平（替格雷托）進(jìn)行了比較。

隨著多晶型、假多晶型和鹽的出現(xiàn)，共晶已成為藥物固體形態(tài)發(fā)展的標(biāo)準(zhǔn)工具。隨著共晶體進(jìn)入發(fā)展階段，需要更加重視對(duì)共晶體相圖的理解和表征，并開發(fā)用于衡量其制造過程的自動(dòng)程序。

連續(xù)加工

結(jié)晶是一個(gè)關(guān)鍵的分離純化裝置，影響下游工藝操作的性能如圖6所示。共晶體系（C）的典型相溶解度圖（PSD）。A&B是起始成分；S代表溶劑。圖5.“彈簧降落傘”法促進(jìn)和維持難溶性藥物的過飽和度。晶體生長和設(shè)計(jì)觀點(diǎn)，如過濾、干燥和研磨。最終產(chǎn)品的物理化學(xué)性質(zhì)也取決于晶體特性。在制藥工業(yè)中，90%以上的原料藥都是小分子有機(jī)晶體。目前，絕大多數(shù)工業(yè)規(guī)模的藥物結(jié)晶過程都是分批進(jìn)行的，要么作為冷卻、抗溶劑，要么作為反應(yīng)結(jié)晶。

盡管批量是最常見的方法，開發(fā)這些類型結(jié)晶過程的方法已經(jīng)被合理地理解，但批量間變異性仍然存在重大問題，這可能導(dǎo)致在分離的下游加工中出現(xiàn)實(shí)質(zhì)性問題。

與批處理相比，連續(xù)處理雖然更難開發(fā)，但提供了許多顯著的優(yōu)勢(shì)。連續(xù)工藝本質(zhì)上需要更小的工藝設(shè)備，因此該設(shè)備的成本要低得多。例如，如果我們假設(shè)我們需要每年生產(chǎn)16噸的原料藥，溶劑與原料藥的比例為20:1，停留時(shí)間為4小時(shí)，我們可以用250升的反應(yīng)器來支持這一點(diǎn)，而可比較的批量系統(tǒng)通常需要5000升的反應(yīng)器。根據(jù)減少的占地面積和設(shè)備尺寸，應(yīng)大幅減少結(jié)晶過程的資本和運(yùn)營費(fèi)用，預(yù)計(jì)該地區(qū)的節(jié)約率為20%。

連續(xù)加工還提供對(duì)結(jié)晶材料物理特性的增強(qiáng)再現(xiàn)性/控制。一旦達(dá)到穩(wěn)定狀態(tài)，所有材料在均勻條件下結(jié)晶，這將導(dǎo)致更大的再現(xiàn)性和關(guān)鍵特征的控制/調(diào)整，如晶體尺寸分布（CSD）和多晶型?？芍貜?fù)生產(chǎn)一致產(chǎn)品的好處將使許多下游糾正措施得以消除，例如造粒（濕的或干的），其用于簡單地提供“均勻”的顆粒以形成固體劑型。

除了提供更一致和更好質(zhì)量的粉末混合物外，控制/調(diào)諧鍵物理特性（如CSD）的能力也是連續(xù)加工的一個(gè)有吸引力的好處。在過去十年左右的時(shí)間里，開發(fā)中的大部分分子往往具有較差的生物利用度。“合格”批次的常規(guī)使用解決方案之一是分離材料，并研磨/微粉化產(chǎn)品，以生產(chǎn)具有有效的小顆粒尺寸的材料，從而提高溶解性，從而提高生物利用度。雖然這個(gè)過程顯然有效，但由于它增加了額外的單位操作，從而增加了商品銷售成本（COG），因此效率低下，風(fēng)險(xiǎn)也很大。此外，在產(chǎn)品中存在誘導(dǎo)固態(tài)轉(zhuǎn)化和化學(xué)降解的風(fēng)險(xiǎn)。另一方面，根據(jù)反應(yīng)器的結(jié)構(gòu)，連續(xù)結(jié)晶有可能持續(xù)產(chǎn)生具有尖銳粒度分布的小顆粒。限制粒子的生長，從而消除這些通常面臨的效率低下和風(fēng)險(xiǎn)，這是相當(dāng)微不足道的。

雖然在非常簡單的情況下，我們考慮一個(gè)一次性系統(tǒng)，但是批量過程中的批量過程可以達(dá)到一個(gè)平衡狀態(tài)，而不是在穩(wěn)定狀態(tài)下運(yùn)行的連續(xù)過程。然而，隨著適當(dāng)?shù)难h(huán)利用的發(fā)展，有可能使連續(xù)過程的產(chǎn)量至少等于一個(gè)批處理系統(tǒng)的產(chǎn)量。批處理和連續(xù)過程之間的詳細(xì)比較如表1所示。

表1 分批和連續(xù)工藝的比較

A.   連續(xù)結(jié)晶器

化學(xué)工業(yè)中使用的連續(xù)結(jié)晶器設(shè)計(jì)有很多種。⁶¹對(duì)于制藥應(yīng)用，兩種主要的適用結(jié)晶器設(shè)計(jì)是單級(jí)或多級(jí)混合懸浮混合產(chǎn)品去除（MSMPR）（圖7）和塞流反應(yīng)器（圖8）。這兩種結(jié)晶器的比較見表2。

表2 MSMPR與PFR的比較

使用這兩種基本方法中的任何一種，熟練的從業(yè)者可以開發(fā)所需的連續(xù)結(jié)晶過程，包括諸如再循環(huán)和細(xì)粒破壞等先進(jìn)策略。⁶²是否使用MSMPR或PFR系統(tǒng)的選擇主要由MSMPR過程的動(dòng)力學(xué)驅(qū)動(dòng)。通常優(yōu)選用于低轉(zhuǎn)化率和長停留時(shí)間，并且PFR優(yōu)選用于具有短停留時(shí)間的更高轉(zhuǎn)化率。有利于使用MSMPR方法的次要因素是將現(xiàn)有批量容量轉(zhuǎn)換為連續(xù)容量相對(duì)簡單。

B.   挑戰(zhàn)和未來方向

表1中有許多連續(xù)結(jié)晶的例子。批量和連續(xù)工藝的比較——可變?cè)O(shè)備占地面積和資本支出——連續(xù)工藝使設(shè)備占地面積減少了20%，資本支出減少了20%。與連續(xù)工藝相比，工藝可變性批次工藝在物理性質(zhì)方面表現(xiàn)出顯著的批次間可變性。在一個(gè)直通系統(tǒng)中，間歇過程作為經(jīng)驗(yàn)法則具有更高的產(chǎn)量；但是，通過適當(dāng)?shù)幕厥詹呗?，?shí)現(xiàn)更高的連續(xù)產(chǎn)量是可行的。從操作角度和監(jiān)管角度都能很好地理解材料批次流程的材料可追溯性流程，而對(duì)于連續(xù)流程，在操作理解和監(jiān)管接受之間仍然存在差距。圖7.兩級(jí)抗溶劑/冷卻結(jié)晶MSMPR級(jí)聯(lián)示例。圖8.帶有多級(jí)抗溶劑添加的連續(xù)結(jié)晶系統(tǒng)的工藝流程示意圖（摘自Myerson和Alvarez，參考19）。版權(quán)所有2010年美國化學(xué)學(xué)會(huì)）。晶體生長與設(shè)計(jì)透視行業(yè)，從經(jīng)濟(jì)和質(zhì)量上證明了連續(xù)結(jié)晶的好處，連續(xù)結(jié)晶在制藥工業(yè)中的應(yīng)用一直緩慢。在將連續(xù)結(jié)晶真正嵌入醫(yī)藥界之前，需要做出重大努力，特別是在醫(yī)藥行業(yè)，引進(jìn)新技術(shù)，包括它們的調(diào)節(jié)效果。

圖7 兩級(jí)抗溶劑/冷卻結(jié)晶MSMPR級(jí)聯(lián)實(shí)例

圖8 帶有多級(jí)抗溶劑添加的連續(xù)結(jié)晶系統(tǒng)的工藝流程示意圖

產(chǎn)品體積小。制藥行業(yè)的結(jié)晶（除少數(shù)例外）往往相對(duì)較低，年產(chǎn)量小于100公噸，將其與當(dāng)前過剩的商業(yè)批量生產(chǎn)能力結(jié)合起來，意味著對(duì)采用新技術(shù)/方法的投資存在顯著的阻力。不合時(shí)宜的做法。然而，在產(chǎn)品質(zhì)量方面的優(yōu)勢(shì)和切換到連續(xù)加工所帶來的長期節(jié)約將使這些過程嵌入到行業(yè)中。

與工藝設(shè)備接口。對(duì)技術(shù)供應(yīng)商和文獻(xiàn)的回顧表明，缺乏將連續(xù)結(jié)晶器與其他下游裝置操作耦合的小型工藝設(shè)備。例如，雖然用一套簡單的夾套容器和蠕動(dòng)泵設(shè)計(jì)50-500毫升規(guī)模的小型連續(xù)結(jié)晶工藝很容易，但在生產(chǎn)過程中，能夠?qū)⑵渑c以下步驟結(jié)合起來，存在很大的差距。例如，最小的商用連續(xù)過濾器要求在每分鐘4-5升泥漿的范圍內(nèi)。這種無法在適當(dāng)規(guī)模上耦合單元的能力是連續(xù)結(jié)晶過程開發(fā)和摻雜的一個(gè)實(shí)質(zhì)性障礙。連續(xù)過程的發(fā)展是一個(gè)獨(dú)立的單元操作，不能充分利用它們的全部潛力，只有當(dāng)單元與其他單元耦合時(shí)單元操作，我們將看到連續(xù)處理的真正好處。隨著技術(shù)的發(fā)展以滿足這些需求，我們預(yù)計(jì)在制藥行業(yè)內(nèi)開發(fā)和實(shí)施的連續(xù)結(jié)晶過程的數(shù)量將顯著增加。

微反應(yīng)器連續(xù)結(jié)晶。目前，在微反應(yīng)器/通道中結(jié)晶很困難，因?yàn)榫w有阻塞微通道的趨勢(shì)。^63-64小組正在通過修改反應(yīng)堆的設(shè)計(jì)、結(jié)構(gòu)材料和流型來解決這個(gè)問題。成功解決這些問題將允許在微型尺度下進(jìn)行連續(xù)結(jié)晶，從而允許工藝化學(xué)家/工程師同時(shí)開發(fā)流動(dòng)化學(xué)和提純。除了常規(guī)在微反應(yīng)器中進(jìn)行結(jié)晶實(shí)驗(yàn)的能力外，還可能提供一種新的途徑，使人們能夠快速篩選和了解正在開發(fā)的化合物的結(jié)晶過程。

輸送線堵塞。連續(xù)結(jié)晶過程中的一個(gè)最大問題是，在輸送/流動(dòng)泥漿時(shí)，不可避免地會(huì)發(fā)生堵塞或堵塞。然而，在謹(jǐn)慎的設(shè)計(jì)和系統(tǒng)冗余的前提下，這一問題得到了管理，因?yàn)樵谠圏c(diǎn)和商業(yè)規(guī)模上使用這些技術(shù)并不重要。

監(jiān)管問題。雖然可以克服應(yīng)用連續(xù)結(jié)晶的技術(shù)障礙，并且連續(xù)制造中心正在解決許多關(guān)鍵算法，但工業(yè)是整體的，以解決切換到連續(xù)加工的監(jiān)管影響。盡管應(yīng)注意，理論上這是不存在的問題，因?yàn)槎x為“在規(guī)定范圍內(nèi)具有統(tǒng)一特性和質(zhì)量的藥物或其他材料的特定數(shù)量，并且在生產(chǎn)過程中根據(jù)單個(gè)生產(chǎn)訂單生產(chǎn)。同一生產(chǎn)周期?！边@一定義似乎支持一段時(shí)間的概念，即為了跟蹤和質(zhì)量保證而成為一個(gè)“批次”。這種解釋有助于轉(zhuǎn)向連續(xù)加工，即定義為單一制造周期?？勺匪菪愿拍钊鐖D9所示。

圖9 可追溯性概念的一個(gè)小例子：根據(jù)不同批次材料的輸入記錄“時(shí)間戳”

然而，現(xiàn)實(shí)情況是，行業(yè)仍然需要提供強(qiáng)有力的保證和證據(jù)，證明它可以追蹤流動(dòng)中的材料，因此如果有任何問題，可以很容易地識(shí)別和召回材料。 此外，在我們開發(fā)持續(xù)流程的過程中，我們應(yīng)該在早期階段與相應(yīng)的監(jiān)管機(jī)構(gòu)進(jìn)行交流，這樣我們就會(huì)從監(jiān)管的角度建立自信的流程。

免責(zé)聲明：文章來源微信公眾號(hào)  作者：孫浩（譯） 公眾號(hào)：化工文獻(xiàn)翻譯 轉(zhuǎn)載僅供參考學(xué)習(xí)及傳遞有用信息，版權(quán)歸原作者所有，如侵犯權(quán)益，請(qǐng)聯(lián)系刪除。